近日，我校创新中药研究院田平团队与中科院上海药物所黄敏团队在药物化学专业期刊Journal of Medicinal Chemistry上合作发表研究论文Discovery of Novel Drug-like PHGDH Inhibitors to Disrupt Serine Biosynthesis for Cancer Therapy，通过靶向抑制肿瘤细胞内丝氨酸合成通路的关键限速酶PHGDH，干扰内源性丝氨酸的合成，从而影响肿瘤细胞的物质能量供应，进而发挥抗肿瘤效果。

肿瘤的难治愈性很大程度上是由于肿瘤细胞内基因突变和代谢通路改变的复杂性。丝氨酸合成通路（Serine Synthetic Pathway，SSP）作为糖酵解途径的一个重要分支，控制着糖酵解中间体转化为丝氨酸及其下游物质的通量。磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）作为丝氨酸合成通路第一步的关键限速酶，控制着丝氨酸的从头合成通路。在多种肿瘤细胞中，PHGDH酶活增强、基因出现扩增且蛋白存在高表达，参与调控肿瘤细胞的增殖、凋亡及侵袭等过程。沉默PHGDH基因或者抑制PHGDH酶活力后，丝氨酸从头合成途径流量减少，可以大幅度降低这些癌细胞在体内和体外的增殖、促进细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭，而对正常表达PHGDH的肿瘤细胞并不产生影响。因此， PHGDH是抗肿瘤研发策略中重要的新靶点。令人遗憾的是，目前尚没有PHGDH抑制剂进入临床研究，其主要原因是这些抑制剂的理化性质及成药性较差。因此，寻找结构新颖、活性强、成药性优的PHGDH抑制剂是急需解决的关键科学问题，具有重要的研究价值。

研究前期利用构建的高通量PHGDH抑制剂筛选平台，针对课题组内的多样性化合物库进行酶水平活性筛选，获得一个全新的PHGDH抑制剂A2，经过系统的结构优化和构效关系研究，获得先导化合物D8（PHGDH, IC₅₀ =2.8 ± 0.1 μM； MST, K_d = 2.33 μM；SPR, KD = 2.48 μM）。该化合物对于PHGDH基因扩增或高表达的肿瘤细胞株具有更加敏感的抗肿瘤效果，且能够降低肿瘤细胞MDA-MB-468内的丝氨酸合成。小分子—蛋白共晶复合物结构、分子动力学模拟、氨基酸突变等实验共同揭示了该化合物与靶蛋白的结合模式。重要的是，化合物D8具有优秀的药代动力学性质，口服生物利用度达到82%。小鼠体内抗肿瘤实验表明，无论是采用口服给药还是腹腔给药，化合物D8均能有效抑制人非小细胞肺癌细胞株PC9移植瘤的体内生长，且对体内肝、肺、肾等组织不产生毒性，具有开发成为抗肿瘤药物的潜力。

我校创新中药研究院高顶顶、岑一欣及中科院上海药物所唐帅为共同第一作者，李清华、黄敏、田平为论文共同通讯作者，上海中医药大学为论文第一通讯单位。该项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市科委优秀学术带头人、上海市科委扬帆计划、上海市教委重大专项以及上海市卫健委“三年行动计划”等基金的支持。（创新中药研究院）